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PD-1基因免疫技术

TIME:2018-01-09    丨    VIEWS :548

PD-1基因免疫技术是基于基因技术和细胞技术相结合的一种肿瘤免疫疗法。通过激发和调动机体自身的免疫系统,使自身免疫系统能够发挥主动免疫抗癌效应。

技术原理>>>

一、肿瘤免疫逃逸》》》

机体免疫系统具有免疫监视功能,当体内出现恶变细胞时,免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞,抵御肿瘤的发生发展。然而,恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视,在体内迅速增殖,形成肿瘤,即肿瘤免疫逃逸。

也就是说:一方面,机体可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生;另一方面,肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫的识别和攻击。肿瘤免疫逃逸的一种重要方法,是在它的表面产生PD-L1(程序性死亡配体1programmed cell death ligand 1),当PD-L1与免疫细胞表面的PD-1(程序性死亡受体,programmed cell death protein 1)相结合,抑制了免疫细胞杀伤活性并诱导免疫细胞调亡,因此免疫细胞就不能向肿瘤细胞发起攻击。

因此,阻断PD-1/PD-L1信号通路,是肿瘤免疫治疗的一大重要方向。

如图所示,当T细胞表面PD-1受体与肿瘤细胞表面PD-L1配体结合时,就像给T细胞踩了刹车,阻止T细胞进攻,抑制T细胞增殖,诱导T细胞凋亡,肿瘤细胞从而成功逃脱了免疫细胞的识别和杀伤。

  活化的T细胞是机体发挥对肿瘤细胞杀伤作用的主要细胞,一方面与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一方面是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。按功能可区分为杀伤性T细胞(CD3+CD4-CD8+)、辅助性T细胞( CD3+CD4+CD8-)以及调节性T细胞。

 研究发现抑制性免疫分子PD-1在肿瘤组织中的T细胞表面上调表达,通过传递抑制信号阻止T细胞活化。

 肿瘤组织中T细胞高表达PD-1,上图显示TRC诱导激活CD8+ T细胞高表达PD-1的机理。

通过Crispr-Cas9基因编辑技术敲除T细胞的PD1基因,T细胞表面不再表达PD-1蛋白,阻断了肿瘤细胞PD-L1T细胞PD-1结合的通路,从而避免T细胞被肿瘤细胞抑制,极大的促进T细胞的杀伤效率。

 二、PD-1基因敲除》》》

近年来,基因编辑技术迅猛发展,让人类可以对目标基因进行“编辑”,实现对特定DNA片段的敲除、加入等,除了遗传性疾病,也给肿瘤免疫治疗带来了新的思路和突破。其中Crispr-Cas9基因编辑技术是一种世界先进的基因编辑技术,Crispr由两部分组成,一部分是可以切割基因的“手术刀”蛋白Cas9,另一部分是拖着“手术刀”在基因组的“茫茫大海”中精确定位的向导RNA(核糖核酸)

该技术即利用最先进的Crispr-Cas9基因编辑技术,T细胞基因组中表达PD-1蛋白的基因,精确定位,并剪切敲除。通过Crispr-Cas9基因编辑技术敲除T细胞的PD1基因,T细胞表面不再表达PD-1蛋白,阻断了肿瘤细胞PD-L1T细胞PD-1结合的通路,从而避免T细胞被肿瘤细胞抑制,极大的促进T细胞的杀伤效率。

适应症>>>

适应症为各种类型的实体肿瘤及非T细胞相关的淋巴瘤和白血病。

由于CIK细胞既发挥T细胞的MHC限制性杀伤作用,也发挥类似于NK细胞的非MHC限制性杀伤作用,因此不受癌症组织类型的限制,对任何一种癌症均有杀灭作用。

 但是由于进行了PD-1基因敲除,主要通过阻断了肿瘤细胞PD-L1CIK 细胞PD-1结合的通路,从而避免CIK被肿瘤细胞抑制,提高效应CIK细胞数量和杀伤效率发挥作用,因此某些人群更有可能从中获益

   目前较为科学深入研究跟PD-1免疫监测点抑制剂疗效相关性较大的生物标志物(Biomarkers)主要包括:PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和卫星不稳定性(MSI。具有这些分子特征,PD-1基因免疫治疗疗效会更好。 

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