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进展丨间充质干细胞逆转2型糖尿病人胰岛的去分化,修复病态胰岛

TIME:2019-01-10    丨    VIEWS :3


摘要

如何逆转糖尿病状态下β细胞的去分化,是治疗2型糖尿病的重要环节。一篇发表在柳叶刀子刊《EBioMedicine》杂志上的研究成果给了我们启示,该研究揭示MSCs能够逆转2型糖尿病人胰岛的去分化,修复病态胰岛。


我国糖尿病患者约有1.14 亿,占全球 27%。糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍引起的代谢紊乱,伴随严重的肾衰竭、失明、糖尿病足、高血压和心血管疾病等并发症,是导致死亡的最重要原因之一。目前糖尿病及其并发症,已经对我国的人民身体健康和经济社会发展产生日益严重的影响。胰岛功能受损是2型糖尿病的重要特征之一,但目前极度缺乏有效治疗2型糖尿病胰岛受损的药物。

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01

MSC逆转2型糖尿病β细胞去分化


2020年1月7日,天津市第一中心医院移植中心沈中阳教授团队的一项成果发表于柳叶刀子刊《EBioMedicine》杂志上。该研究揭示间充质干细胞(MSCs)能够逆转2型糖尿病人胰岛的去分化,修复病态胰岛。这项研究为间充质干细胞治疗糖尿病提供了全新且强有力的证据。


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图片-论文截图

本文共同通讯作者王树森教授介绍,在临床胰岛移植工作和中国首家“人胰岛资源共享中心-天津”的支持下,团队经历近4年的时间,证实了间充质干细胞可以有效逆转2型糖尿病人胰岛β细胞去分化,揭示了其中关键的机制,为2型糖尿病胰岛功能受损的治疗提供了崭新的证据。在后续的工作中,天津市第一中心医院移植中心团队将开展一系列临床前研究,为间充质干细胞提高2型糖尿病人胰岛功能的治疗策略提供更详实的证据,早日使2型糖尿病人获益。

02

神奇的对话应答机制

研究表明,胰岛β细胞去分化是胰岛功能受损的重要机制,也可能是β细胞在糖尿病状态下的一种适应性表现。如何逆转糖尿病状态下β细胞的去分化是治疗2型糖尿病的重要环节。一直以来,针对β细胞去分化的治疗方法的研究,仍然面临着巨大的挑战。


本研究发现,MSCs与2型糖尿病人胰岛间的对话应答机制启动了病变胰岛β细胞的修复。通过对比2型糖尿病人胰岛和健康胰岛的病理和基因表达特征,研究者发现以白介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)为代表的炎症因子在2型糖尿病人胰岛中呈现高水平表达的状态。进一步研究发现2型糖尿病人胰岛释放的促炎因子IL-1β和TNF-α能够激活MSCs表达和分泌IL-1Ra。


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MSCs与2型糖尿病胰岛共培养提高其葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力(A),增加其胰岛素阳性的细胞比例(B)。2型糖尿病胰岛(hT2DM)及其条件培养基(hT2DM-CM)反之刺激MSCs表达IL-1Ra基因。


研究者又进一步分析了MSCs修复胰岛功能的机制,发现其显著改善了2型糖尿病胰岛的β细胞去分化,使功能退化的β细胞恢复其胰岛素分泌能力,从而整体恢复胰岛功能。


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MSCs与2型糖尿病胰岛共培养逆转β 细胞去分化(D-F)。分子机制研究显示,高炎的2型糖尿病胰岛分泌IL-1β和TNF-α,刺激MSC分泌IL-1Ra,IL-1Ra抑制胰岛炎症,从而逆转2型糖尿病胰岛中的β细胞去分化,修复胰岛功能(G)。


在治疗2型糖尿病胰岛功能受损的方案中,如何调节胰岛内炎症水平一直是重要的研究热点。尽管,过度激活的炎症因子可导致胰岛β细胞去分化,造成胰岛功能受损,而机体各项机能需要一定水平的炎症因子参与。


既往研究表明,炎症因子(在生理范围内)对于维持胰岛的正常生理功能是必要的。本研究的重要发现之一就是,当MSCs接收到2型糖尿病人胰岛高炎症信号时,即可启动其“修复功能”,通过分泌抗炎因子IL-1Ra来实现对2型糖尿病人胰岛β细胞去分化的治疗。通过这种对话应答机制,MSCs可以根据受损胰岛的需求,将胰岛内的炎症水平调整到生理范围内,实现了精准的修复作用。


简而言之,高炎症水平的2型糖尿病胰岛释放的炎性求救信号,刺激MSCs发挥其修复功能,降低胰岛炎症水平,逆转β细胞去分化,从而提高胰岛功能。

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